Interwencje dietetyczne w alergicznym wyprysku kontaktowym – kiedy mają uzasadnienie?

Radosław Śpiewak

Zakład Dermatologii Doświadczalnej i Kosmetologii, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków

Źródło: Śpiewak R. Interwencje dietetyczne w alergicznym wyprysku kontaktowym - kiedy mają uzasadnienie? Przegląd Lekarski. 2015; 72(12): 754-758.

Jedzenie zajmuje centralne miejsce w świadomości ludzi jako czynność podtrzymująca życie, a zarazem istotny element kultury. Być może jest to jeden z powodów silnej asocjacji między jedzeniem a zdrowiem. Trudnej wyjaśnić silne powiązanie w świadomości ludzkiej między pokarmem i chorobami skóry - doświadczenie z pracy z chorymi uczy, że pacjenci często dopatrują się przyczyn swoich problemów skórnych w spożywanym pokarmie i domagają się od lekarza wskazówek na temat diety, która miałaby ich uwolnić od choroby. Tymczasem zdecydowana większość pospolitych chorób skóry nie ma, lub ma zaledwie pośredni związek z dietą. Wśród pacjentów z podejrzeniem reakcji natychmiastowych na pokarmy, szczegółowa diagnostyka alergologiczna potwierdza takie domniemanie zaledwie w połowie przypadków [1]. W wyprysku atopowym większy odstęp czasowy między spożyciem przypuszczalnego alergenu a powstaniem objawów, brak adekwatnych i wiarygodnych testów in vitro, a ponadto ograniczenia testów skórnych powodują, że wykazanie bezspornego związku przyczynowo-skutkowego jest znacznie trudniejsze i wymaga kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych prób prowokacyjnych z 24-godzinnym okresem obserwacji [2]. W przypadku reakcji na podłożu alergii kontaktowej sytuacja jest podobna, z tym jednak zastrzeżeniem, że złożoność mechanizmów reakcji alergicznej typu opóźnionego przekłada się na dłuższy odstęp między ekspozycją i pojawieniem się objawów, co należy uwzględnić w planie prowokacji doustnej.

Alergia kontaktowa (alergia typu opóźnionego, alergia typu IV) jest nabytą gotowością organizmu do swoistej reakcji zapalnej w odpowiedzi na hapteny, czyli ksenobiotyki o masie cząsteczkowej poniżej 1000 daltonów. Dzięki małym rozmiarom hapteny, w odróżnieniu od alergenów, bez trudu przenikają przez nieuszkodzoną barierę naskórkową [3]. Ponieważ hapten jest zbyt mały, aby mógł być rozpoznany przez układ odpornościowy, antygenem inicjującym reakcję immunologiczną są kompleksy haptenów z białkami endogennymi. Najczęstszym objawem narządowym alergii kontaktowej jest alergiczny wyprysk kontaktowy (allergic contact dermatitis, ACD), jednak na podłożu alergii kontaktowej może rozwijać się także zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (allergic contact stomatitis), spojówek (allergic contact conjunctivitis), pochwy (allergic vaginitis), alergia kontaktowa może ponadto objawiać się w formie reakcji ogólnoustrojowych, odrzucania implantów ortopedycznych i stomatologicznych, rozruszników serca i stentów naczyniowych, a niekiedy również pokrzywki, astmy i alergicznego nieżytu nosa [4]. Alergiczny wyprysk kontaktowy (alergiczne kontaktowe zapalenie skóry) to odmiana wyprysku inicjowana przez swoistą reakcję immunologiczną na hapten związany z białkami endogennymi. Choroba ta występuje u osób z alergią kontaktową nabytą podczas wcześniejszych ekspozycji skóry na dany hapten [3].

W jakich przypadkach można podejrzewać, że hapten prowokujący odczyn alergiczny dociera do organizmu drogą pokarmową?

W spektrum postaci klinicznych alergicznego wyprysku kontaktowego (Tab. I) mieści się zespół objawów określanych jako systemowa reaktywacja alergicznego wyprysku kontaktowego (systemic reactivation of allergic contact dermatitis, SRACD). Jest to szczególna odmiana ACD, w której do wywołania objawów (elicytacji) dochodzi na skutek pozaskórnej ekspozycji na wywołujący hapten (w tym drogą pokarmową). Mechanizmy zaangażowane w te procesy zostały omówione we wcześniejszej publikacji [6]. W literaturze opisy SRACD można spotkać pod starszymi i mniej precyzyjnymi określeniami, takimi jak "wyprysk hematogenny" (hematogenous eczema), "zespół pawiana" (baboon syndrome), "systemowy wyprysk kontaktowy" (systemic contact dermatitits), SDRIFE (symmetric drug-related intertriginous and flexural exanthema) [3]. Zróżnicowane nazewnictwo stosowane w literaturze medycznej jest jednym z powodów, dla których niewtajemniczony czytelnik może odnieść błędne wrażenie, jakoby systemowa reaktywacja alergicznego wyprysku kontaktowego była zjawiskiem rzadkim. W typowym obrazie klinicznym SRACD obserwuje się obecność ognisk wyprysku rozsianych na całym ciele, wyprysk rozlany i zajmujący rozległe obszary skóry, często stwierdza się tendencję do lokalizowania zmian zapalnych w okolicach zgięć i fałdów [3]. Warto przy tym uświadomić sobie, że wbrew obiegowej opinii lokalizacja wyprysku w okolicach zgięciowych bynajmniej nie jest zarezerwowana dla atopowego zapalenia skóry i taki rozkład zmian występuje także w innych chorobach zapalnych skóry [7]. W odróżnieniu od postaci hematogennej ACD, w SRACD nie obserwuje się ogniska pierwotnego (Tab. I). SRACD może niekiedy przyjmować postać uogólnionego rumienia wielopostaciowego [8]. Reakcje polekowe są prawdopodobne najlepiej opisaną podgrupą SRACD, zwykle autorzy w odniesieniu do reakcji polekowych w tym mechanizmie preferują akronim SDRIFE [9].

Tabela I. Postaci kliniczne alergicznego wyprysku kontaktowego [5].

W każdym przypadku obrazu klinicznego sugerującego SRACD konieczne jest rozważenie, czy choroba ta może być efektem alergii kontaktowej na hapteny obecne w pokarmach. Hapteny mogą występować w pokarmach jako naturalne składniki (Tab. II), dodatki lub zanieczyszczenia. Niektóre pokarmy, pospolicie kojarzone z alergią typu I oraz problemami skórnymi, są naturalnym źródłem haptenów powodujących alergiczny wyprysk kontaktowy. Pomidory zawierają szereg haptenów identycznych z balsamem peruwiańskim: kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, alkohol cynamonowy, cynamonian cynamylowy, alkohol koniferylowy, eugenol, izoeugenol i cynamonian metylu [10], obserwowano ponadto reakcje krzyżowe między balsamem peruwiańskim i owocami cytrusowymi [11]. Chrom występuje w większych ilościach w ziemniakach, mięsie, herbacie i kawie, kobalt w czekoladzie i orzechach, nikiel w czekoladzie, kakao i owocach morza (patrz niżej). Często kojarzone przez laików z alergiami skórnymi truskawki zawierają karwon - monoterpen o znanym działaniu uczulającym, obecny także w kminku i mięcie zielonej. Warto wspomnieć o możliwości rozwoju SRACD pod wpływem suplementów diety - między innymi chromu, cynku, kobaltu, a także zarejestrowanego również jako dodatek spożywczy tokoferolu (witamina E, E306). Jeżówka (Echinacea) - popularny ziołowy środek na wzmocnienie odporności zawiera alergizujące seskwiterpeny laktonowe, podobnie jak sałata oraz cykoria [11].

Tabela II. Pokarmy i środki spożywcze powodujące systemową reaktywację alergicznego wyprysku kontaktowego*.

Jak zweryfikować związek przyczynowo-skutkowy między haptenem a bieżącą chorobą pacjenta?

Dodatni odczynu w testach płatkowych potwierdza wprawdzie nadwrażliwość na dany hapten, jednak nie dowodzi, że wykryte uczulenie jest przyczyną bieżących dolegliwości chorego [5]. Kolejnym obowiązkowym etapem diagnostyki alergologicznej jest ocena istotności klinicznej stwierdzonej nadwrażliwości, czyli poszukiwanie najbardziej prawdopodobnej odpowiedzi na pytanie, "czy stwierdzona nadwrażliwość jest przyczyną aktualnych dolegliwości chorego?" [12]. W postaci ograniczonej ACD posiadający odpowiednią wiedzę lekarz może zazwyczaj odpowiedzieć na to pytanie w oparciu o wywiad oraz lokalizację wyprysku [13]. W przypadku ekspozycji doustnej ocena związku przyczynowo-skutkowego jest znacznie trudniejsza - dystrybucja spożytego haptenu drogą krwi powoduje, że narażona na niego jest cała skóra. Dodatkowym utrudnieniem jest złożoność narażeń środowiskowych - podejrzane hapteny stanowią zwykle śladową domieszkę w spożywanych pokarmach. Dlatego podobnie jak w alergii pokarmowej typu I jedynym rozstrzygającym sposobem potwierdzenia związku przyczynowo-skutkowego jest kontrolowana placebo podwójnie ślepa próba prowokacyjna (double-blind, placebo-controlled provocation, DBPCP) [2]. W trakcie prowokacji pacjent nie może wiedzieć, czy otrzymuje w danym momencie placebo czy podejrzewany hapten, ponieważ istotne miary skutku prowokacji (np. świąd) mają charakter subiektywny. Również badacz oceniający reakcję kliniczną nie powinien tego wiedzieć - wyprysk jest wprawdzie zjawiskiem obiektywnym, jednak już ocena jego nasilenia opiera się subiektywnych kryteriach (np. intensywność rumienia, obecność pęcherzyków, grudek surowiczych, rozległość wyprysku) i może ulec zaburzeniu przez oczekiwania lekarza.

Przegląd badań opartych na metodologii doustnych DBPCP z haptenami przedstawia tabela III. W literaturze naukowej dominują badania nad SRACD prowokowaną przez nikiel w pokarmach. W badaniach tych uderzają znaczne różnice między stosowanymi metodami prowokacji, co unaocznia zestawienie dwóch przykładowych protokołów: Antico i Soana [23] stosowali kapsułki z 10 i 20 mg sześciowodnego siarczanu niklu (co odpowiada 2,23 mg i 4,47 mg czystego niklu) oraz 3 identycznie wyglądające kapsułki placebo. Podczas pięciodniowej prowokacji pacjenci codziennie przyjmowali po śniadaniu jedną kapsułkę w losowej kolejności, z tym zastrzeżeniem, że kapsułki z niklem musiały być rozdzielone co najmniej 1 kapsułką placebo. W tym protokole na uznanie zasługuje sposób randomizacji i aż trzykrotne podanie placebo, natomiast zastrzeżenia budzi krótki odstęp między kolejnymi dawkami placebo i niklu, co może zaburzać interpretację wyniku. W świetle mechanizmów alergii opóźnionej bardziej zasadny wydaje się trzydniowy odstęp między prowokacjami tak, jak to zaproponowali Kaaber i wsp. [24], zastrzeżenia budzi jednak fakt, że autorzy ci zawsze rozpoczynali prowokację od placebo, a zaślepienie badań uzyskiwali przez wykonanie fotografii zmian skórnych, które w ramach oceny porównywała osoba nie wiedząca które zdjęcie zostało wykonane po placebo, a które po prowokacji niklem (2,5 mg). Dokumentacja fotograficzna daje wprawdzie możliwość wielokrotnej oceny w dogodnych dla badacza warunkach, jednak wynik tej oceny pozostaje miarą subiektywną [25], wątpliwe jest przy tym, czy zdjęcie jest w stanie oddać wszystkie istotne cechy morfologiczne zmian skórnych (np. obrzęk, naciek, obecność płynu w grudkach surowiczych). W opinii autora optymalny protokół prowokacji doustnej haptenami mógłby łączyć dobre cechy obu opisanych metod: losowe i naprzemienne stosowanie kapsułek z zawartością placebo lub podejrzanego haptenu z trzydniowymi odstępami między kolejnymi podaniami w celu uniknięcia efektu kumulacji dawki haptenu oraz ocena efektu prowokacji przez pacjenta i lekarza nie wiedzących, co na danym etapie prowokacji pacjent otrzymywał.

Tabela III. Przegląd podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo prowokacji doustnych z haptenami.

Kiedy wprowadzanie reżymu dietetycznego ma uzasadnienie?

Należy podkreślić, ze samo stwierdzenie dodatniego testu płatkowego na dany hapten nie daje jeszcze podstaw do wprowadzania diet z ograniczeniem domniemanego haptenu. Przesłanie to ma szczególną wagę w odniesieniu do niklu, ponieważ "diety bezniklowe" czy też "ubogoniklowe" cieszą się sporą popularnością. W Internecie można znaleźć listy pokarmów, których rzekomo powinny unikać osoby uczulone na nikiel, zdarzają się również lekarze, w tym dermatolodzy i alergolodzy, którzy bezkrytycznie zalecają takie diety każdemu pacjentowi z dodatnim odczynem na nikiel w testach płatkowych. Tymczasem analizy naukowe uświadamiają, że wprawdzie konsumpcja pokarmów o wysokiej zawartości niklu (np. puszkowana żywność, owoce morza) może być czynnikiem ryzyka rozwoju objawowej alergii na nikiel [26], to wśród pacjentów uczulonych nikiel zaledwie 1-11% rozwija objawy wyprysku na skutek pokarmowego narażenia na ten pierwiastek [27,28]. Warto również uświadomić sobie, że dawki niklu niezbędne do wywołania objawów w trakcie prowokacji doustnej są znacznie wyższe od typowego codziennego narażenia na ten pierwiastek (0,22-0,35 mg Ni/dzień) [29] i wynoszą co najmniej 1 mg (Tab. III), przy czym polscy badacze stosowali dawki do 11 mg [30]. Szacuje się, że 65 milionów Europejczyków jest uczulonych na nikiel, co uświadamia skalę problemu oraz społeczne i ekonomiczne skutki bezkrytycznego zalecania "diet ubogoniklowych" każdemu pacjentowi z dodatnim wynikiem testu na nikiel [31]. Wdrożenie prawdziwie "bezniklowej" diety jest zresztą praktycznie niemożliwe, ponieważ nikiel jest pierwiastkiem powszechnie występującym w wodzie i pokarmach. Najbardziej rygorystyczne diety pozwalają zredukować dzienną dawkę Ni co najwyżej o 50%, ale nawet w przypadku faktycznego obniżenia stężenia niklu w surowicy i moczu chorego nie ma gwarancji poprawy stanu klinicznego [32]. Dlatego wprowadzanie diet z ograniczeniem niklu powinno być zastrzeżone tylko do starannie wyselekcjonowanych przypadków, w których są realne przesłanki przemawiające za tym, że pacjent odniesie z nich korzyść, a ich efektywność powinna być przedmiotem starannej weryfikacji po 4 tygodniach. W swojej praktyce autor niejednokrotnie stykał się z pacjentami, którzy z polecenia lekarzy przez długie lata utrzymywali diety "ubogoniklowe" kosztem sporych nakładów finansowych i wyrzeczeń osobistych, nie odnosząc przy tym zauważalnych korzyści. Dlatego decyzja o wdrożeniu diety powinna być oparta na wyniku kontrolowanej placebo, podwójnie ślepej próby (DBPCP). W badaniach Veiena i wsp. [33] około 2/3 pacjentów z dodatnim wynikiem DBPCP odniosło korzyść ze stosowania diety ubogoniklowej, przy czym pacjenci z silnymi odczynami na nikiel w testach płatkowych rzadziej odczuwali poprawę. W związku z możliwością wyników fałszywie ujemnych, dodatni wynik testów płatkowych z niklem nie jest bezwzględnym warunkiem wykonania prowokacji i zdarzają się pacjenci z ujemnymi wynikami testów, którzy reagują na prowokację doustną [34], takie przypadki wymagają jednak szczególnie ostrożnej interpretacji.

Wykonanie DBPCP w warunkach rutynowej praktyki lekarskiej jest dość uciążliwe, dlatego w przypadku przekonania o systemowej alergii na nikiel niekiedy stosuje się próbę eliminacji i reekspozycji na nikiel w diecie jako alternatywę dla DBPCP. Ewentualna ocena efektywności diety ubogoniklowej powinna być przeprowadzana co najmniej po miesiącu konsekwentnego jej stosowania [33]. Warto przy tym zdać sobie sprawę, że samo ustalenie, które pokarmy faktycznie zawierają mniej niklu jest sporym wyzwaniem, gdyż zawartość tego pierwiastka zależy m. in. od jego stężenia w glebie i wodzie w miejscu uprawy lub hodowli, a nie tylko od rodzaju produktu, jak to zdają się implikować dostępne listy pokarmów o "dużej" bądź "małej" zawartości niklu [23]. Według najlepszej wiedzy autora nie ma zaleceń dietetycznych opartych na faktycznej zawartości haptenów w produktach żywnościowych dostępnych w Polsce. W Danii stosunkowo wysoką zawartość niklu stwierdzono w krewetkach, małżach, fasoli, grochu i zielonym groszku, jarmużu, porze, soczewicy, sałacie, szpinaku, kiełkach grochu i lucerny, produktach zbożowych, gryce, kaszy jaglanej, owsiance, otrębach, musli, pieczywie wieloziarnistym, fidze, ananasie, malinach i śliwkach, czekoladzie, kakao, marcepanie, migdałach, proszku do pieczenia, siemieniu lnianym, orzechach laskowych, orzeszkach ziemnych, przetworach sojowych, ziarnach słonecznika i lukrecji [29]. Zaleca się ponadto unikać suplementów diety zawierających nikiel oraz potraw o odczynie kwaśnym gotowanych w naczyniach ze stali, żywności puszkowanej oraz ciepłych napojów z automatów i podajników. Należy przy tym podkreślić, że w warunkach polskich zawartość niklu w produktach może odbiegać od przytoczonych danych duńskich. Veien i Andersen [29] sugerowali utrzymywanie diety o ograniczonej zawartości niklu przez miesiąc, po czym powinna nastąpić ocena jej efektywności. Osobom, które nie odczuły korzyści nie zalecali jej kontynuacji, osobom które poprawę odczuły zalecali powolne i stopniowe wprowadzanie wycofanych pokarmów tak, by uczynić dietę bardziej znośną, a w przypadku nawrotów zidentyfikować prowokujące pokarmy. Ze względu na możliwość samoistnych remisji przewlekłego wyprysku i subiektywność oceny nasilenia choroby, a zatem wysokie ryzyko wpływu sugestii, za potwierdzenie skuteczności takiej diety można uznać jedynie pełne ustąpienie lub znaczną poprawę wyprysku i utrzymywanie się takiego stanu przez co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu farmakoterapii, oraz nawrót choroby po powrocie do dawnej diety. W przypadku zaniechania DBPCP rzadko udaje się uzyskać pewność odnośnie do związku przyczynowo-skutkowego wyłącznie na podstawie eliminacji i reekspozycji, tym bardziej że nawet w DBPCP zdarzają się przypadki "pozytywnych reakcji" na placebo (Tab. III). Dlatego w wątpliwych sytuacjach uznanie, że nikiel w diecie nie powoduje objawów u danego chorego jest obarczone znacznie mniejszym ryzykiem błędu niż założenie przeciwne, a ponadto nie pociąga za sobą uciążliwych i kosztownych interwencji oraz obniżających jakość życia pacjenta ograniczeń i wyrzeczeń. Rudzki i wsp. podkreślają, że próby doustnej prowokacji metalami powinny być wykonywane przez lekarzy posiadających odpowiednie doświadczenie [30]. W prowokacjach należy stosować hapteny wolne od niebezpiecznych domieszek - w idealnej sytuacji powinny to być substancje posiadające status produktu leczniczego, suplementu diety, wyrobu medycznego, ewentualnie dodatku spożywczego lub surowca farmaceutycznego do stosowania wewnętrznego. W każdym przypadku niezbędna jest dogłębna analiza bezpieczeństwa podania takiej substancji, a w związku z nieuregulowanym statusem prawnym takiej prowokacji zaleca się uzyskanie świadomej zgody badanego. W odniesieniu do pozostałych haptenów mamy znacznie mniej danych niż w przypadku niklu, dlatego na obecnym etapie rozsądne wydaje się przyjęcie strategii analogicznej do przedstawionego powyżej podejścia do systemowej alergii na nikiel. W roku 2011 autor zaproponował skład serii haptenów pokarmowych do testów płatkowych [35], a w roku 2013 - jej wersję dostosowaną do polskich warunków [6]. Wstępne doświadczenia własne oraz współpracujących ośrodków wskazują, że faktycznie jest ona pomocna w diagnostyce przypadków SRACD prowokowanej przez pokarmy.

Składniki pokarmu a fotoalergia i fototoksyczność

Fotoalergia kontaktowa i wyprysk fotoalergiczny są częstsze niż się powszechnie uważa. Mechanizmy są takie same jak w przypadku "klasycznej" alergii kontaktowej, zaś energia fotonu dostarcza energii potrzebnej do wytworzenia wiązania kowalencyjnego między fotohaptenem i endogennym białkiem lub przekształcenia prehaptenu w uczulający fotohapten [5]. Temat reakcji fotoalergicznych na hapteny pokarmowe nie był dotychczas przedmiotem systematycznych badań, jednak istnieją przesłanki przemawiające za taką możliwością. Na przykładzie leków udokumentowano występowanie reakcji fotoalergicznych po doustnym przyjęciu haptenów, co określa się mianem systemowego wyprysku fotoalergicznego [36,37]. Działanie fotouczulające wykazują niektóre pestycydy, przyspieszacze wzrostu stosowane w hodowli przemysłowej zwierząt oraz leki weterynaryjne, a ich domieszki w produktach końcowych mogą wywoływać fotoalergię u konsumentów [38- 40]. Dotychczas nieprzebadaną pod tym kątem grupą potencjalnych fotohaptenów są dodatki spożywcze, szczególnie barwniki i aromaty. Można przypuszczać, że pewna podgrupa pacjentów z "alergią na słońce" choruje w istocie na wyprysk fotoalergiczny prowokowany przez fotohapteny obecne w pokarmach. Badania w tym zakresie podjęto w Zakładzie Dermatologii Doświadczalnej i Kosmetologii UJ.

Podsumowanie

Alergię kontaktową na hapteny pokarmowe należy podejrzewać w przypadku występowania objawów systemowej reaktywacji alergicznego wyprysku kontaktowego (wyprysk rozsiany, wyprysk uogólniony, wyprysk okolic zgięciowych i fałdów), ewentualnie również w przypadku objawów systemowej fotoalergii (rozsiany wyprysk okolic narażonych na promieniowanie słoneczne). Dodatni wynik testu płatkowego nie wystarcza jako potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego między spożytym haptenem i wypryskiem, kolejnym etapem powinna być weryfikacja istotności klinicznej odczynu za pomocą podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo prób prowokacyjnych. W przypadku niemożności wykonania prowokacji, w warunkach praktyki klinicznej za pośrednie potwierdzenie takiego związku może służyć ustąpienie objawów choroby po wdrożeniu diety o zminimalizowanej zawartości danego haptenu i brak nawrotu na diecie mimo zaprzestania farmakoterapii przez okres minimum 4 tygodni, oraz nawrót objawów po ponownym wdrożeniu pokarmów zawierających dany hapten. Bezkrytyczne zalecanie diet "ubogoniklowych" tylko na podstawie dodatniego testu płatkowego z niklem należy uznać za błąd, ponieważ u zdecydowanej większości pacjentów to postępowanie nie przyniesie oczekiwanych korzyści.

Piśmiennictwo (pełna lista u autora)

3. Śpiewak R: Definicje. W: Śpiewak R (red.): Alergia kontaktowa i alergiczny wyprysk kontaktowy. Mediton. Łódź, 2015: 7-9.

4. Śpiewak R: Patch testing for contact allergy and allergic contact dermatitis. Open Allergy J. 2008; 1: 42-51.

5. Śpiewak R: Alergia kontaktowa i alergiczny wyprysk kontaktowy. Alergol Pol - Pol J Allergol. 2014; 1: 150-157.

6. Śpiewak R: Wyprysk i alergia pokarmowa - czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy? Przegl Lek. 2013; 70: 1051-1055.

7. Jacob SE, Goldenberg A, Nedorost S, Thyssen JP, Fonacier L, Śpiewak R: Flexural eczema versus atopic dermatitis. Dermatitis 2015; 26: 109-115. doi: 10.1097/DER.0000000000000102.

12. Johansen JD, Aalto-Korte K, Agner T, Andersen KE, Bircher A, Bruze M, Cannavó A, Giménez-Arnau A, Gonçalo M, Goossens A, John SM, Lidén C, Lindberg M, Mahler V, Matura M, Rustemeyer T, Serup J, Spiewak R, Thyssen JP, Vigan M, White IR, Wilkinson M, Uter W.: European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing - recommendations on best practice. Contact Dermatitis. 2015; 73: 195-221. doi: https://doi.org/10.1111/cod.12432.

13. Śpiewak R: Diagnostyka alergicznego wyprysku kontaktowego. W: Śpiewak R (red.): Alergia kontaktowa i alergiczny wyprysk kontaktowy. Mediton. Łódź, 2015: 25-34.

15. Śpiewak R: Ocena skuteczności zabiegów w estetologii medycznej i kosmetologii: jak zmierzyć obiektywnie wrażenia subiektywne? Acad Aesthet Anti-Aging Med. 2013; 4: 3-12.

31. Śpiewak R, Piętowska J, Curzytek K: Nickel: a unique allergen - from molecular structure to European legislation. Expert Rev Clin Immunol. 2007; 3: 851-859. doi: https://doi.org/10.1586/1744666x.3.6.851

35. Śpiewak R: Food-provoked eczema: a hypothesis on the possible role of systemic contact allergy to haptens present in both cosmetics and foods. Estetol Med Kosmetol. 2011; 1: 35-40. doi: https://doi.org/10.14320/EMK.2011.006.

36. Śpiewak R: Systemic photoallergy to terbinafine. Allergy 2010; 65: 1071-1072. doi: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2009.02311.x.

37. Śpiewak R: The frequency and causes of photoallergic contact dermatitis among dermatology outpatients. Acta Dermatovenerol Croat. 2013; 21: 230-235. [PDF from publisher's site]

Ta strona jest częścią serwisu www.RadoslawSpiewak.net.
© Radoslaw Spiewak (kontakt).
Document created: 8 January 2016, last updated: 7 August 2026.